Dos estudios advierten que la modificación genética de CRISPR puede desencadenar cáncer

CRISPR

Historia en Breve -

  • La CRISPR-Cas9 es una forma de "tijera molecular" que permite modificar el ADN de manera muy precisa, es decir, eliminar, agregar o alterar secciones de una secuencia de ADN
  • Aunque la edición de genes CRISPR-Cas9 es más precisa, ya que puede enfocarse en un área específica del genoma, dos estudios recientes advierten que el proceso de edición de genes puede desencadenar cáncer
  • Cuando se cortan las dos cadenas de doble hélice del ADN, la lesión activa a la célula para activar un gen llamado p53--un "kit bioquímico de primeros auxilios" que repara la ruptura del ADN o le indica a la célula que se autodestruya; por lo tanto, la edición del genoma se remedia o la célula muere
  • En los casos en los que la célula sobrevive y acepta la edición, lo hace porque su p53 es disfuncional y se ha demostrado que la disfunción de p53 aumenta significativamente el riesgo de cáncer
  • Las acciones de CRISPR cayeron entre 5 y 13 % a los pocos días de la publicación de los hallazgos

Por el Dr. Mercola

El descubrimiento del método de edición genética conocido como CRISPR1 finalmente condujo a una nueva herramienta de modificación de genes llamada CRISPR-Cas9,2 una forma de tijera molecular que permite una edición mucho más precisa del ADN para eliminar, agregar o alterar secciones de una cadena de ADN.

CRISPR es el acrónimo en inglés de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas, y su función fue inicialmente descubierta en 1993 por el investigador español Francisco Mojica.3 Mojica planteó la hipótesis de que la tecnología CRISPR es un sistema inmunológico adaptativo, lo cual ha sido confirmado desde entonces.

Dos décadas más tarde, en el 2013, se usó por primera vez la tecnología conocida como CRISPR-Cas9 para modificar con éxito el genoma de células eucariotas, y se demostró que se podría lograr la escisión de un genoma específico en células de roedores y humanos.

Según reportó Nature4 en 2016, "los investigadores usan la herramienta CRISPR-Cas9 para realizar cambios precisos en los genomas que eliminan o modifican un gen defectuoso. Ha funcionado en casi todas las criaturas en las que lo han probado, incluidos los embriones humanos".

A raíz de estos descubrimientos, han aparecido varias compañías bajo el fundamento de CRISPR con la esperanza de promover la modificación genética en todo, desde alimentos y medicamentos5 hasta eventualmente crear "bebés de diseñador" que hayan sido modificados para eliminar rasgos genéticos indeseados.

Sin embargo, aunque la modificación de genes CRISPR-Cas9 es más precisa porque se puede enfocar en un área específica del genoma, dos estudios recientes obligan a replantear todo, ya que el proceso de edición genética puede desencadenar el cáncer.6,7 Como señaló STAT News,8 estos hallazgos podrían ser "un posible revés para las compañías que desarrollan terapias basadas en CRISPR".

La edición CRISPR desencadena el crecimiento tumoral

Los dos estudios9,10 se publicaron en la revista médica Nature y plantean una advertencia seria para los científicos empeñados en desafiar a la naturaleza. Parece que las células cuyos genomas son editados con éxito mediante la tecnología CRISPR-Cas9 tienen potencial carcinogénico, lo que las convierte en retóricas bombas de tiempo. Según reportó STAT News:11

"CRISPR ya ha esquivado dos balas potencialmente letales—en marzo se retiró una denuncia12,13 de 2017 que le acusaba de causar un número altísimo de efectos fuera de lo esperado, y un informe14 de inmunidad humana sobre el Cas9 se descartó en gran medida como posible solución.15 Sin embargo, los expertos se están tomando en serio el hallazgo de riesgo de cáncer".

De hecho, CNBC16 y Market Watch17 informaron que las acciones de CRISPR cayeron entre 5 y 13 % a los pocos días de la publicación de los hallazgos. Los dos estudios--uno realizado por científicos del Instituto Karolinska18 en Suecia y la Universidad de Cambridge en el Reino Unido, y el otro por el Instituto Novartis de Investigación en Boston19--encontraron lo mismo.

Cuando se cortan las dos cadenas de doble hélice del ADN, la lesión estimula a la célula para activar un gen llamado p53 que se describe como un "kit bioquímico de primeros auxilios" que repara la ruptura del ADN o le indica a la célula que se autodestruya.

Como se señala en el artículo presentado: "Cualquiera que sea la acción del p53, la consecuencia es la misma: La CRISPR no funciona, ya sea porque la edición del genoma fue enmendada o porque la célula está muerta".

Cortar el genoma activa el mecanismo de reparación o muerte

Según el equipo de Novartis, el p53 reduce diecisiete veces la eficacia de la herramienta CRISPR en las células madre pluripotentes—las células madre que prácticamente pueden convertirse en cualquier otra célula y, por lo tanto, son el candidato principal para el desarrollo de terapias dirigidas a una amplia variedad de enfermedades.

Esto ayuda a explicar hallazgos previos que sugieren que la tecnología CRISPR no es tan eficiente como se esperaba en un principio.

De acuerdo con STAT News, "lamentablemente, la CRISPR es ineficiente ya que realidad solo modifica, según lo previsto, los genomas de una pequeña minoría de células en las que se introduce, generalmente mediante un virus".

Emma Haapaniemi, que dirigió el equipo sueco, señaló que ya que cortar el genoma es lo que activa al p53, la modificación del mismo se convierte en una tarea muy difícil.

Es importante destacar que ambos equipos descubrieron que en los casos en los que la célula sí sobrevive y acepta la edición, ocurre porque su p53 es disfuncional y se ha demostrado que la disfunción del p53 aumenta significativamente el riesgo de cáncer. Se cree que las mutaciones de este gen en particular son responsables de:20

  • 50 % de los cánceres de ovario
  • 43 % de los cánceres colorrectales
  • 38 % de los cánceres de pulmón
  • 33 % de los cánceres de páncreas, estómago e hígado
  • 25 % de los cánceres de mama

"Al elegir las células que han reparado con éxito el gen dañado que se pretende reparar, es posible que inadvertidamente también elijamos células sin p53 funcional.

Si se trasplantan a un paciente, como en la terapia génica para enfermedades hereditarias, tales células podrían dar lugar al cáncer, lo que aumenta la preocupación por la inocuidad de las terapias génicas por medio de la CRISPR", dijo Haapaniemi para el New York Post.21

El dilema de la edición genética

En otras palabras, incluso si los científicos se vuelven excepcionalmente hábiles para cortar e insertar con precisión nuevas secuencias de ADN, si el proceso funciona según lo previsto es porque el p53 no está haciendo su trabajo, lo que aumenta significativamente el riesgo de desarrollar de cáncer.

Es un verdadero dilema que estropea la idea de que podemos configurar el genoma a nuestro gusto con solo cortar y empalmar secuencias de ADN. Pareciera que la naturaleza tiene sistemas de seguridad para estos imprevistos. Como señaló el equipo de Novartis, "será fundamental garantizar que [las células editadas del genoma] tengan un p53 funcional antes y después de la modificación [del genoma]".

Sin embargo, no se ha perdido toda la esperanza. Es posible que estos hallazgos solo sean aplicables cuando reemplaza el ADN que causa enfermedades por una secuencia de ADN saludable, y no cuando solo está eliminando una parte de la secuencia de ADN, por lo que la CRISPR puede ser útil en algunos casos.

Como se explica en el artículo presentado,22 el genoma se puede editar con la herramienta CRISPR de dos maneras distintas:

1. Unión de extremos no homólogos (NHEJ, por sus siglas en inglés), también conocida como alteración génica. Aquí es donde una sección del ADN causante de enfermedades únicamente se corta y no se reemplaza.

La NHEJ está siendo utilizada por CRISPR Therapeutics en su desarrollo de un tratamiento para la enfermedad de células falciformes. Otros están trabajando en tratamientos para la fibrosis quística y la inmunodeficiencia severa mediante la interrupción de genes

2. Reparación directa por homología (HDR) o corrección de genes. Aquí, la sección que causa la enfermedad se corta y reemplaza por una sección saludable. La HDR está siendo investigada para el tratamiento de la distrofia muscular y otras enfermedades

El ADN de las células madre es el más difícil de modificar

En la actualidad, cualquier terapia basada en la tecnología CRISPR debería implicar tres pasos: Separar las células del cuerpo; modificar el ADN y luego volver a introducir las células al organismo. Sin embargo, las empresas que usan la herramienta CRISPR también están trabajando en tecnologías para editar el genoma dentro del cuerpo, sin tener que extraer y volver a insertar las células.

Esto plantea un reto mucho mayor, y aunque ampliaría el rango de enfermedades que se podrían abordar, de acuerdo con estos dos estudios, también podría ser mucho más peligroso al plantear la posibilidad cualquier cantidad de efectos secundarios--incluido el cáncer.

Por ahora, parece que la NHEJ no activa al p53 para deshacer la edición cuando se usa en células regulares, lo que las compañías que usan la alteración genética toman como un signo esperanzador. (CRISPR Therapeutics, que se sumó a una participación conjunta con Bayer para crear medicamentos para trastornos sanguíneos y ceguera mediante la tecnología CRISPR, es una de estas compañías).

Las terapias que utilizan la edición básica CRISPR, una técnica que no corta las dos cadenas helicoidales que activan el p53, también pueden evitar el problema carcinogénico planteado por el p53.

Por otro lado, las células madre parecen tener defensas más robustas contra las alteraciones genéticas. El equipo de Novartis demostró que se debe inactivar el p53 tanto para la NHEJ como para la HDR con el fin de tener éxito al emplearse en células madre. Y, como señala STAT News:

"Eso podría ser un problema para las terapias que emplean células madre con la herramienta CRISPR: El mismo p53 disfuncional que permite que la herramienta CRISPR haga su magia también hace que las células se vuelvan cancerosas".

Efectos secundarios involuntarios e imprevisibles de la ingeniería genética

La tecnología CRISPR podría ser mucho más sofisticada y precisa que las anteriores técnicas de ingeniería genética, pero su precisión no es garantía de seguridad, tal como revelan estos dos estudios.

Ha habido muchas ocasiones en las que se ha demostrado que un cultivo transgénico (GE, por sus siglas en inglés) es inesperadamente tóxico o alergénico mientras que el cultivo convencional no presenta tales problemas. La realidad es que los científicos desconocen qué efectos secundarios se podrían producir a causa de la manipulación del ADN. Las consecuencias son muy impredecibles.

Incluso la CRISPR, a pesar de su precisión, provoca efectos fuera de lo esperado, lo cual es una preocupación seria no solo en la medicina sino también en la agricultura.

Como se señaló en un artículo reciente,23 "la tecnología CRISPR está eliminando las barreras de la edición del genoma y podría revolucionar el fitomejoramiento".

En las plantas, la posibilidad de efectos indeseados como la toxicidad y efectos alergénicos sigue siendo elevado incluso con la tecnología CRISPR, por el simple hecho de que cuando se alteran uno o dos genes en un genoma, los efectos secundarios se propagan por todo el genoma.

En el proceso, podría surgir una nueva proteína que podría ser tóxica o alergénica, o se podrían cambiar las vías bioquímicas de un cultivo, lo que lo haría menos nutritivo o más tóxico.

Además, la mayoría de los cultivos transgénicos están diseñadas con el expreso propósito de emitir un insecticida interno o tolerar la aplicación directa de herbicidas. Entonces, incluso si la tecnología CRISPR mejora la especificidad de la alteración genética, los efectos tóxicos de los herbicidas e insecticidas en la planta siguen siendo un problema.

Como señaló Claire Robinson, editora de GM Watch y coautora de "GMO Myths and Truths", el riesgo de obtener consecuencias imprevistas es tan alto que, dichos riesgos no desaparecerían, aunque los científicos restringieran la inserción de genes en un vegetal de la misma especie, por ejemplo, de maíz a maíz. Robinson explica:

"Lo importante al diseñar genéticamente una planta es el nuevo contexto del gen que se está insertando. Incluso si se quita un gen de manzanas y se les coloca a otras manzanas, como en el caso de la manzana ártica transgénica, en realidad no se sabe qué sucederá, porque de pronto el gen se encuentra en un nuevo contexto".

El plan de "diseñar bebés" podría ser desastroso

Los riesgos aumentan exponencialmente cuando comenzamos a hablar de crear "bebés de diseñador". Como se mencionó antes, la enzima llamada Cas9 permite alteraciones genéticas muy precisas y se ha probado con éxito en embriones humanos.

La Cas9 emplea una molécula específica de ARN como guía para cortar el ADN en el lugar preciso. Sin embargo, como señaló Nature,24 en ocasiones, la Cas9 provoca mutaciones indeseadas.

Esta es otra pieza del rompecabezas que tendría que perfeccionarse antes de comenzar a diseñar seres humanos sin predisposiciones genéticas para las enfermedades. Más allá de eso, también está la cuestión fundamental de la epigenética, que plantea que su entorno (alimentación, estilo de vida, exposiciones tóxicas e incluso los estados emocionales) influye en cómo se expresan sus genes.

Se podría argumentar que sería mucho más inteligente (y fácil) ocuparse de eliminar las toxinas de nuestros alimentos, agua, medioambiente y productos cotidianos y centrarse en estrategias de estilo de vida que favorezcan nuestra salud y bienestar en lugar de diseñar desde cero un ser humano libre de enfermedades al retocar el código genético.

Si cree que diseñar bebés es una idea descabellada, piénselo dos veces. En diciembre de 2015, cientos de científicos y expertos en ética se reunieron en Washington, DC, en la Academia Nacional de Ciencias (NAS, por sus siglas en inglés) de los Estados Unidos, para analizar la penalización de la modificación de la línea germinal, es decir, la alteración del ADN en espermatozoides, óvulos y embriones para eliminar o corregir anomalías genéticas.25

El año pasado, un informe26 del NAS y la Academia Nacional de Medicina concluyó que la edición genética de embriones humanos con el fin de prevenir enfermedades "se podría permitir, pero solo después de muchas más investigaciones" sobre los riesgos y beneficios, y "solo por razones de fuerza mayor, bajo estrictas normas de supervisión".

Una "razón de fuerza mayor" que presentó la copresidenta del comité, Alta Charo, experta en bioética de la Universidad de Wisconsin en Madison, sería si los dos posibles padres tuvieran enfermedades genéticas graves, en donde la edición genética del embrión fuera "la última opción razonable" para tener un hijo biológico saludable.

Aún así, aunque diseñar bebés no está en nuestro futuro inmediato, considerando el ritmo al que avanza el progreso científico, parece razonable sospechar que la alteración genética en humanos eventualmente será una realidad.

La herramienta CRISPR-Cas9 ya proporciona los medios para lograrlo,27 pero eso no significa que nunca sabremos suficiente sobre la edición genética para realmente sacar algo bueno de ello.

Es claro que existe la misma cantidad de riesgos y oportunidades en esta y en futuras tecnologías de edición genética. Una vez abordadas con esta tecnología, se podrían erradicar enfermedades y defectos genéticos, además de aliviar un sinnúmero de enfermedades.

Por otro lado, las mutaciones o efectos secundarios introducidos podrían empeorar el estado de un niño o causar efectos generacionales involuntarios. Para entonces, es posible que sea demasiado tarde para corregir o detener los problemas provocados.

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