David Sinclair, Ph.D., es profesor de genética y codirector del Centro Paul F. Glenn para la Biología del Envejecimiento de la Facultad de Medicina de Harvard. Por lo general, es reconocido como uno de los líderes de pensamiento científico sobre cómo mejorar nuestra vida y salud; Sinclair obtuvo su Ph.D. en Sydney, Australia.
Después de trabajar con Leonard Guarente en el Instituto de Tecnología de Massachusetts como investigador postdoctoral, obtuvo su propio laboratorio en Harvard en 1999, donde ha enseñado biología del envejecimiento y medicina traslacional desde entonces.
El ayuno como parte de la solución para la longevidad
El libro de Sinclair cubre diversas estrategias importantes que pueden ayudar a ralentizar el reloj biológico, incluyendo la restricción de calorías y el ayuno intermitente. Dos de los beneficios científicamente demostrados del ayuno son la supresión del objetivo de la rapamicina en mamíferos (mTOR) y la activación de la autofagia.
Sinclair ha señalado que, si bien el ayuno por sí solo no es una intervención revolucionaria, tiene origenes que datan de más de 5 000 años, lo revolucionario "es el descubrimiento de las vías bioquímicas que subyacen a este mecanismo de protección contra las enfermedades y el envejecimiento". Al igual que yo, es fanático de la alimentación restringida a un lapso de tiempo, donde simplemente evita una comida (desayuno) al día.
"Hay otros tipos de alimentación que otras personas han encontrado efectivas en términos de mejorar la biología y marcadores bioquímicos", indica Sinclair. "Una es la alimentación 5:2... esa intervención también es bastante factible...
Los tipos de alimentación en los que [ayuna] durante una semana completa cada dos meses o cada pocos meses son más extremas... Mi opinión es que, probablemente funcionaría mejor si puede hacerlo, porque no solo impulsa los procesos a corto plazo, que hemos estudiado en mi laboratorio.
Una semana de ayuno puede [ocasionar] que el cuerpo comience a consumir su propia proteína... Lo que denominamos como autofagia. Consume material biológico, que por lo general es proteína. Al hablar con personas que han llevado estos regímenes de ayuno, después de alrededor de tres días, comienza a ocurrir algo diferente. Las personas que lo prueban me dicen que experimentan un sentimiento de euforia. Definitivamente sienten un impulso adicional...
Durante los últimos 20 años, en mi laboratorio hemos estudiado genes que responden a la alimentación, ayuno y restricción de calorías. El resultado es que nuestros cuerpos responden a la adversidad o adversidad percibida. Activan estas vías defensivas. Alteran un grupo de genes que se activan para defender nuestros cuerpos...
Estas vías defensivas del cuerpo son extremadamente buenas para protegernos contra enfermedades, desde diabetes hasta cáncer, enfermedades cardíacas, incluso demencia y Alzheimer. Estos son padecimientos que la medicina moderna ha tenido problemas para combatir. Esta parece ser una forma muy sencilla de lograr que el cuerpo combata tales enfermedades".
¿A qué edad debería comenzar a implementar el ayuno?
En cuanto al momento adecuado para empezar, los estudios realizados en animales sugieren que cuanto más joven sea, será mejor. Desde luego que, en los humanos, debe hacerse en el contexto de circunstancias razonables. Por ejemplo, sería completamente imprudente hacer que un bebé siga un régimen de ayuno.
Los adolescentes y adultos jóvenes de 20 años tampoco son candidatos para el ayuno, indica Sinclair, ya que "todavía hay muchos procesos que ocurren en sus cuerpos y cerebros". Sin embargo, después de los 30 años, las extrapolaciones de estudios realizados en animales sugieren que cuanto más tiempo pueda incluir alguna forma de ayuno regular a lo largo de su vida, será mejor.
Como regla general, el ayuno intermitente implica realizar un ayuno de 12 a 16 horas al día, que por lo general requerirá evitar el desayuno o cena. Sin embargo, si decide cenar, asegurese de hacerlo lo suficientemente temprano; es decir, al menos tres horas antes de acostarte. Intento consumir mi último alimento de tres o seis horas antes de dormir.
Una de las razones, es que evitar el consumo de alimentos durante la noche aumenta los niveles de la nicotinamida dinucleótido (NAD +), los cuales son importantes para diferentes funciones corporales.
Es importante destacar que también reduce los niveles de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH), que es la verdadera batería celular de las células y cuenta con el potencial reductor para recargar los antioxidantes. La creación de ácidos grasos es el mayor consumidor de NADPH.
Si consume alimentos cerca de la hora de dormir, entonces no podrá utilizar la NADPH para quemar dichas calorías como energía. En su lugar, estará almacenándolas de alguna forma. Para almacenarlos, es necesario crear grasa, por lo que básicamente reduce sus niveles de NADPH de forma radical con el consumo de alimentos durante la noche porque se utilizan para almacenar calorías adicionales por medio de la creación de grasa.
"Soy propenso a comer snacks por la noche, así que son mi perdición", indica Sinclair, "pero, en efecto, poder lograr ese ayuno durante la noche, aumentará sus niveles de NAD y NADPH. Todos estos son elementos beneficiosos. Activan las enzimas que estudiamos llamadas sirtuínas, que necesitan NAD para funcionar. Aparentemente, podría requerir toda la noche para reparar su cuerpo y protegerlo de lo que sucede durante el día".
Todo debe ser con moderación
Una parte importante del libro de Sinclair profundiza en el equilibrio entre el anabolismo, construcción de tejido muscular, así como el catabolismo, destrucción y reparación muscular. Contraintuitivamente, cuando ayuna, los niveles de la hormona del crecimiento aumentan, a pesar de que no hay nutrientes disponibles. Sinclair explica:
"La hormona del crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) y la hormona del crecimiento por sí sola, a corto plazo, no parecen ser saludables, al menos en estudios realizados con animales. Nir Barzilai de la Facultad de Medicina Albert Einstein ha estudiado familias centenarias. Lo que ha encontrado, en particular [en lo que respecta] al IGF-1, es que algunas familias pueden exhibir altos niveles de IGF-1 y aún así vivir mucho tiempo.
La razón de esto es porque su receptor IGF-1 no es tan activo... [S]i no responde a estas hormonas, en realidad no importa cuánto produzca en su cuerpo. Seguirá teniendo un efecto que imita los beneficios que desea. En realidad, es interesante que la hormona del crecimiento es estimulada por el ayuno... Pero, no sé exactamente la razón.
Sin embargo, sabemos que el ayuno no orienta a los animales más grandes. En realidad es lo contrario. Solo especulo, pero creo que valdría la pena discutir y pensar que, podría ser que las explosiones hormonales a corto plazo podrían ayudar al cuerpo a recuperarse de una lesión. No obstante, esos pequeños incrementos no duran mucho tiempo, así que no presentan inconvenientes...
Si tuviera que resumir todo lo que he aprendido en los últimos 30 años, 'haga todo con moderación, y no haga nada de forma muy consistente'. Su cuerpo necesita estar preparado y luego relajarse; ser desafiado y después poder relajarse.
Considero que, estos tipos de alimentación e incrementos de la hormona del crecimiento, son buenos. Pero, no deben ocurrir todo el tiempo, porque el cuerpo no tendrá la oportunidad de recuperarse ni obtendrá beneficios a largo plazo".
La cuestión de hacer ejercicio en ayunas
Hay una idea tangente de que el momento ideal para hacer entrenamiento de fuerza es justo antes de su primera comida, después de realizar un ayuno de 16 o 18 horas. En otras palabras, debe hacer ejercicio sin dejar de ayunar.
La razón es porque su hormona del crecimiento ya está activada, lo cual le permitirá obtener el máximo beneficio del estrés anabólico del ejercicio, que puede incrementar el coactivador 1α del receptor activado gamma del proliferador de peroxisoma (PGC-1α) y la biogénesis mitocondrial. Como señaló Sinclair, este es el "pensamiento de vanguardia".
"Una vez más, en el descargo de responsabilidad, hablamos sobre los estudios científicos de vanguardia, pero no sabemos todas las respuestas sobre esto. Lo que sí me parece lógico es que no debemos obtener demasiada cantidad proteínas en nuestra vida. No debemos consumir un filete en cada comida.
Porque lo que hemos aprendido a través del trabajo de David Sabatini y muchos otros en el campo es que... inhibir la vía mTOR al carecer de ciertos aminoácidos es saludable y puede prologar la esperanza de vida de los animales.
Pero ¿eso significa que no debería consumir proteínas? No, no es así en lo absoluto. Hay momentos en que es importante consumir proteínas. Lo mismo sucede en el caso de la testosterona y en la hormona del crecimiento. Ahora, hacemos una reflexión sobre lo esencial. Si promueve estos procesos, ¿cuándo los realiza juntos y cuándo la hace por separado?
Permítame hablar sobre lo que hago en lo personal, porque esa podría ser una mejor manera de abordar este debate. Si considero comer un filete de carne, de hecho trato de ser vegetariano, pero digamos que quiero tomar un batido de proteínas, lo haré justo antes o después de realizar ejercicio.
Pero, luego también tendré un período en la semana en el que no obtendré muchas proteínas... considero que... un poco de estrés todos los días, y mucho estrés de vez en cuando, es una gran combinación".
La importancia de los potenciadores de NAD
En su libro, Sinclair también analiza la importancia de la glicina, el aminoácido más corto y común en el cuerpo. En el pasado, las personas obtenían mucha glicina al comer caldo de huesos y tejido conectivo, pero actualmente la mayoría de las personas no tiene la costumbre de consumir caldo de huesos casero.
Como resultado, muchas no obtienen suficiente cantidad. Por desgracia, hoy en día la glicina es aún más importante, ya que nuestro consumo de fructosa ha aumentado dramáticamente. Sinclair explica:
"Esta es una pregunta muy importante en mi campo. Solo para repasar un poco, mi campo y mucho de lo que trata mi libro es [acerca de cómo] engañar al cuerpo para que [piense que tiene] hambre y haga ejercicio. NAD es una de las moléculas que impulsa ese proceso.
También, apoya a la nicotinamida adenina dinucleótido y se encuentra en nuestro cuerpo. A medida que hacemos ejercicio y sentimos hambre, aumentan los niveles. Conforme envejecemos, disminuyen sus niveles, y es necesaria para la vida. Asimismo, es necesaria para activar estas enzimas defensivas llamadas sirtuínas.
Ahora bien, para elevar los niveles de NAD, los experimentos que hemos realizado con ratones en mi laboratorio durante la última década es proporcionarles precursores de NAD. Les suministrarmos moléculas como la nicotinamida ribósido, o NR, o nicotinamida mononucleótido, también conocido como NMN...
Cuando los tiempos son difíciles, sentimos hambre o hacemos ejercicio, los niveles de NAD se incrementan y activan estas defensas. Es por eso que, cuando toma una molécula como NMN... creemos que lo que ocurre es que engañan al cuerpo para que piense que hace ejercicio o sienta hambre, porque los niveles de NAD se incrementan.
Entonces, obtiene beneficios protectores... sin tener que hacer necesariamente ejercicio o llevar cierta alimentación... Tomo un gramo de NMN al día. La situación del NMN es que tiene este grupo de nicotinamida. Depende de la parte principal de la sustancia química y es el primer enlace que se rompe. En animales, e incluso en humanos, observamos que los niveles de nicotinamida aumentan bastante rápido después de tomar NMN o NR.
Un nivel demasiado alto de nicotinamida no es bueno, en parte porque la nicotinamida se excreta a través de los riñones. Eso sucede porque se metila en metil nicotinamida. Durante años, la metil nicotinamida se ha utilizado como marcador universal...
Pero, la preocupación es... '¿constituye un problema la eliminación de la metil nicotinamida?' Los grupos metilo son necesarios para el cuerpo. Necesitamos el metilo para diversos procesos, incluyendo a los antioxidantes. Como medida de precaución, tomo trimetilglicina para seguir proporcionandole a mi cuerpo una fuente de grupos metilo...
Lo tomo como precaución porque sé que la trimetilglicina no me hará daño... Otra de las cuestiones es que la trimetilglicina, también conocida como betaína, es muy beneficiosa para [las células humanas], incluyendo como factor de protección contra el estrés. No veo ningún inconveniente... Lo bueno es que evito que mi cuerpo agote sus niveles de grupos metilo".
Nada de esto significa que simplemente podrá tomar uno o dos suplementos y tener una larga vida mientras consume comida chatarra y no hace ejercicio. Si tiene exceso de peso y no hace ejercicio podrían mejorar su condición física, pero no son una panacea ni sustituto de una vida y estilo de vida saludables.
Sin embargo, cuando lleva una alimentación baja en calorías y estilo de vida saludable, los potenciadores de NAD, como NR y NMN, parecen tener un efecto magnificador, lo que le permitirá maximizar sus beneficios.
Existen otros potenciadores de NAD, además del NR y NMN, y preguntas sin respuesta sobre los métodos de administración de NR y NMN, que podrían influir en su eficacia.
La teoría de la xenohormesis
Gran parte de los estudios de Sinclair se enfocan en las sirtuínas, las cuales son proteínas que actúan como sensores de estrés ambiental y son responsables de la longevidad. En términos sencillos, podríamos referirnos a estas como las proteínas de la longevidad. La evidencia sugiere que la función de las sirtuínas es suprimir la expresión del ADN. Como explicó Sinclair, la activación de las sirtuínas es una forma de incrementar la longevidad en levaduras y gusanos.
El resveratrol es un compuesto que ha demostrado activar las sirtuínas. Sin embargo, una vez activadas, las sirtuínas requieren NAD + como coenzima, y si no está disponible, no funcionarán. Sinclair y su equipo analizaron alrededor de 18 000 compuestos para identificar los factores activadores, y descubrieron que necesitan del gen SIRT1 para funcionar, y no solo se trata de un efecto antioxidante.
"En el primer artículo de la revista Nature del 2003 publicamos 21 activadores y el resveratrol fue la mejor opción que teníamos en ese momento. Fue el que capto más atención porque la historia del vino tinto era bastante divertida e interesante para los medios de comunicación. Pero, había otros compuestos muy similares al resveratrol, en términos de estructura y potencia.
La quercetina y fisetina también son moléculas vegetales. Todos estos compuestos se producen en respuesta al estrés... deshidratación o luz ultravioleta (UV). Y parecen proporcionarles beneficios a los organismos [que] los consumen.
Lo curioso es que, más tarde se descubrió que, aunque rara vez era reconocido, estas mismas moléculas destruían las células senescentes... las "células zombis" que se acumulaban en el cuerpo y causaban estragos. Ahora, otros han demostrado que la quercetina... tiene propiedades senolíticas, al igual que la fisetina. Pero, lo que generalmente no se reconoce, o se admite, es que hace 15 años se descubrió que estas moléculas también eran activadores de SIRT1...
La hipótesis que planteamos el Dr. Konrad Howitz y yo, que publicamos en Cell [en] 2005... se llama xenohormesis. Es la idea de que hemos evolucionado para percibir nuestro entorno, así como las moléculas producidas por plantas y bacterias en nuestro entorno, cuando están estresadas.
Por ejemplo, si las consumimos o ponemos sobre nuestra piel, nuestros cuerpos las reconocerán. Hemos evolucionado para sentir el mundo que nos rodea. Esa es una excelente forma de saber si sus plantas han agotado sus niveles de nutrientes o si la capa freática se está secando...
Eso podría explicar por qué tantas moléculas del reino vegetal han impulsado la creación de medicamentos y por qué algunas moléculas, como el resveratrol, quercetina, fisetina e incluso aspirina, pueden proporcionar beneficios notables y se focalizan en muchas enzimas diferentes en el cuerpo, lo cual parece superar una posible coincidencia...
Se cree que un poco de calor, de frío, hambre, ejercicio, hipoxia, falta de oxígeno en el cuerpo, son formas de activar estas vías de defensa... como las sirtuínas ... vía mTOR, que reducen los aminoácidos, particularmente leucina y arginina, y la vía AMPK... estas son las tres vías de defensa principales. Pero, no son las únicas.
Lo que surge después de estos procesos son elementos como las proteínas de choque térmico y factores de transcripción que activan las enzimas de reparación del ADN... Pero, he aquí las buenas noticias, solíamos pensar que teníamos que entender todo lo que esos sensores hacían para poder entender el envejecimiento y vivir más tiempo.
No obstante, lo que he comentado durante muchos años es que no necesitamos comprender sus funciones por completo... Siempre que podamos encontrar los nodos correctos en las células, activarlos en las proporciones adecuadas en el momento apropiado, el cuerpo ha evolucionado para encargarse del resto.
Hemos llegado al punto... donde sabemos lo qué son estos nodos. Tenemos las herramientas para modificarlos. También, podemos cambiarlos de forma natural al implemenetar el ayuno y hacer ejercicio. Podemos cambiarlos con moléculas que podemos consumir o inyectarnos. Pero ahora, la inovación es, ¿cuándo los aplica, en qué cantidad y combinaciones? Realmente, eso es lo que los profesionales, como yo... hacemos en la actualidad".
La importancia de la reparación del ADN
Otra estrategia para incrementar la NAD + es evitar cosas que agoten sus niveles, como la exposición a campos electromagnéticos (EMFs, por sus siglas en inglés). Una de las principales enzimas de reparación del ADN dentro de las células es la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP). La PARP repara rupturas simples y dobles del ADN y, cuando lo hace, utiliza entre 100 y 150 moléculas de NAD en cada ruptura.
Cuantas más roturas de ADN tenga, más NAD utilizará en el proceso de reparación. Estar expuesto a EMFs activa la PARP y disminuye la NAD. Por lo tanto, al limitar la exposición a los EMFs, puede, por defecto, aumentar sus niveles de NAD, simplemente porque su PARP no se activa tanto.
"Las enzimas PARP son proteínas reparadoras del ADN. El problema es cuando activa demasiado esta proteína... En realidad, hay más de 14 PARP diferentes. Estas drenan la NAD con bastante eficacia. De hecho, en mi laboratorio, descubrimos otro PARP que, cuando presenta inflamación, también drena la NAD. Por tanto, lo lógico sería ralentizarlos... y en algunos casos, inhibir... el uso excesivo de NAD", indica Sinclair.
De nuevo, la mejor manera de hacerlo es evitar los factores problemáticos, como los EMFs, que activan a las PARPs. "Entonces, obtiene los beneficios de bajo daño en el ADN y beneficios de los altos niveles de NAD", indica Sinclair, y añade:
"En pocas palabras, debe activar la PARP, pero no demasiado... Considero que, incluso lo más interesante es ¿cómo podría mantener sus niveles de rupturas de doble cadena de ADN al mínimo? Creo que esa es una de las principales claves para la longevidad.
Hay dos razones, la primera es que, la ruptura de doble cadena puede agotar los niveles de NAD. La segunda... es la idea de que las rupturas de doble cadena de ADN también interrumpen el epigenoma de la célula, el almacenamiento de la información que nos transmiten nuestras madres y padres, y el paquete de datos del ADN...
Básicamente, lo que sucede es que, si tiene un ADN roto, las proteínas como las sirtuínas saldrán de sus zonas usuales donde regulan los genes y ayudarán a repararlos con PARPs. Pero, después no todas encontrarán la forma de regresar a su origen. Algunas se perderán y distraeran.
Con el tiempo, lo que observamos es que se pierden estas proteínas esenciales para mantener la identidad y función celular. Lo observamos en las células de levaduras. Las células de levaduras envejecen porque se mueven entre interrupciones y regresan a los genes".
El ruido epigenético del envejecimiento
Uno de los aspectos más fascinantes del libro de Sinclair es la sección sobre cómo resolver parte de este daño epigenético, que se acumula con el envejecimiento. Por medio de la técnica de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas (CRISPR), se empalmaron ciertos factores de transcripción en ratones ciegos, lo que restauró su visión a través de la resurrección epigenética. Sinclair explicó que:
"Este es una pequeño avance de lo que, con suerte, se publicará más adelante este año... Hemos descubierto lo que creemos que es una evidencia muy poderosa del... ruido epigenético como causa del envejecimiento... pero ¿qué significa?
Veamos rápidamente un ejemplo de biología para las personas que cursaron la preparatoria hace algún tiempo... [El] epigenoma es la organización del ADN. El epigenoma le indica a la célula que debe activar este gen para que se convierta en una célula nerviosa, y una célula hepática... Las células heredan esa información [epigenética] al igual que su ADN.
En mi libro, planteo que... la información genómica y epigenómica es bastante diferente. La información genómica; es decir, el ADN, es 'digital', por lo que está muy bien conservado y puede durar mucho tiempo. Sabemos que los DVDs pueden durar más que los cassette.
El problema del epigenoma es que es información 'análoga'. Cualquiera que haya tenido un cassette o disco sabe que pueden rayarse fácilmente o perder la información. Puede [también] podría rayar un DVD y perder la información.
Creemos que el envejecimiento es similar a esos rayones; y que la información para ser joven de nuevo en gran parte aún se encuentra en nuestros cuerpos. Nuestras células pueden acceder a esa información al pulir metafóricamente el DVD... para que la célula pueda leer los genes correctos...
Con eso en mente, le explicaré lo que hemos descubierto. Tenemos una forma metafórica de rayar el epigenoma de un ratón; es decir, seccionamos el ADN. Creamos estas rupturas de doble cadena [y] dejamos que la célula sane... así que no hay cambios en la información digital. No obstante, lo que observamos es el proceso de las proteínas moviéndose y tratando de reparar ese ADN.
Finalmente, se produce el ruido epigenómico, y muchos de los genes que alguna vez estuvieron activados, se desactivan. Los que alguna vez estuvieron desactivados, se reactivan. Las células hepáticas comienzan a perder su identidad, al igual que las células de la piel. Por lo tanto, creemos que la consecuencia es el envejecimiento.
Esperamos publicar un artículo que demuestre que si puede producirse ese ruido en un ratón, pasará por un envejecimiento acelerado... En segundo lugar, ahora tenemos ratones en los cuales podemos cambiar la tasa de envejecimiento... En tercer lugar, es que si puede agregar algo en un animal, por medio de este conocimiento, también puede quitárselo. Y eso es lo que hemos hecho...
Queríamos reprogramar las células. Los genes que estaban activados, ahora se vuelven a desactivar y viceversa... Lo que descubrimos es que, al utilizar los tres factores de Yamanaka, podríamos localizar la información original en la célula que indica ser joven de nuevo.
Estos genes cambian, y la célula se comporta como si fuera joven otra vez. En el caso de la retina, tenemos resultados preliminares [que demuestran] que podemos restaurar la vista al rejuvenecer los nervios de la retina para que sean jóvenes de nuevo".
Información adicional
Finalmente, el objetivo de Sinclair es identificar formas de reprogramar todas las células del cuerpo, de modo que no solo actúen más jóvenes sino que, literalmente, sean más jóvenes a nivel molecular. "En mi carrera, he observado muchas cosas interesantes. Pero, nunca antes había sabido de algo tan maravilloso", indica. Es evidente que, existe un potencial extraordinario para extender la vida humana más allá del límite actual de 120 años.
En su libro, propone que no hay requisitos biológicos incluidos para la muerte, y que, al menos en teoría, podríamos vivir cientos de años. Para obtener más información sobre la investigación de Sinclair y la ciencia detrás del envejecimiento y posibilidad para revertir el envejecimiento, asegúrese de conseguir una copia de su libro, "Lifespan: Why We Age--And Why We Don't Have to".
"Podríamos observar un mundo en el que las personas puedan elegir ser modificadas genéticamente", señala Sinclair. "Es su elección, ¿cierto? No creo que podamos modificar fácilmente a los niños a pesar de que ahora se realiza, a menos que, por su puesto, se ponga en riesgo su vida. Pero, los adultos saben que deberian tener oportunidad de elegir si es seguro y se aprueba, y luego deberían tener la posibilidad de hacerlo.
Tal vez habrá un día en que podamos introducir estos genes de Yamanaka en nuestros cuerpos. Y cuando nos enfermemos o tengamos una lesión... entonces nos proporcionen algo por vía intravenosa que active esos genes durante un mes. Nos recuperaríamos y rejuveneceríamos, luego los desactivaríamos de nuevo hasta que los necesitaramos otra vez. Esa podría ser una realidad futura de ciencia ficción bastante dificil de creer, pero ambos indicios apuntan a que al menos en cuestión de biología es algo factible...
Espero que las personas que lean el libro obtengan una nueva visión de lo que es posible. Algunas personas que lo han leído me dicen que ha cambiado la forma en que perciben sus propias vidas. Eso es lo que quería lograr. Creo que olvidamos lo importante que es este tema, y que en este momento podemos implementar intervenciones para alterar el curso de nuestras vidas".