La enfermedad de Alzheimer es una condición caracterizada por una acumulación de placas beta-amiloides y ovillos neurofibrilares en el cerebro, afecta alrededor de 5 millones de personas en Estados Unidos y se espera que este número alcance los 14 millones en 2060. Sin una cura conocida, los investigadores siguen su lucha por encontrar tratamientos, a menudo con un enfoque equivocado en medicamentos diseñados para eliminar el exceso de beta-amiloide en el cerebro.
En la actualidad el desarrollo de medicamentos para el Alzheimer ha sido un fracaso ya que han fallado 300 ensayos. A pesar de los malos resultados, aún existen dudas con la última prueba fallida de medicamentos, porque existían grandes esperanzas de que proporcionaría un tratamiento innovador para las personas con mutaciones genéticas que causan Alzheimer.
Debido a que no existen mejoras con los medicamentos experimentales, los investigadores se preguntan si el enfoque de los medicamentos para atacar y neutralizar el beta-amiloide en el cerebro es incorrecto, y deberían convertir otros objetivos potenciales como el foco de futuras investigaciones.
Dos medicamentos experimentales no lograron mejorar el Alzheimer
El estudio, que fue una colaboración entre la Universidad de Washington en St. Louis, las compañías farmacéuticas Eli Lilly y Roche, los Institutos Nacionales de Salud y otros, involucró a 194 participantes, de los cuales 52 tomaron el medicamento gantenerumab de Roche y 52 tomaron solanezumab de Eli Lilly.
Los medicamentos estaban destinados a eliminar el beta-amiloide del cerebro, y aunque los investigadores aún evalúan este resultado, no lograron alcanzar el resultado principal del estudio, que fue el deterioro cognitivo lento, medido por los ensayos de pensamiento y memoria.
El estudio, conocido como La Unidad de Ensayos de la Red de Alzheimer Hereditario (DIAN-TU), involucró a personas con una forma hereditaria de Alzheimer de inicio temprano conocida como enfermedad de Alzheimer predominantemente heredada o enfermedad de Alzheimer autosómica dominante, que representa menos del 1 % de los casos de Alzheimer.
Aunque en la mayoría de los casos los síntomas de Alzheimer comienzan después de los 60 años, y el riesgo aumenta con la edad, las personas con este Alzheimer de inicio temprano pueden comenzar a experimentar una disminución de la memoria en sus 30, 40 o 50 años. Sin embargo, los cambios cerebrales que ocurren son similares tanto en aquellos con Alzheimer heredado como con el Alzheimer esporádico más común, por lo que un tratamiento que funcione en uno probablemente funcionará en el otro.
Según un comunicado de prensa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, se presenta una fase silenciosa de la enfermedad hasta 20 años antes de que se desarrollen los síntomas. Se esperaba que los participantes del estudio desarrollaran síntomas dentro de los 15 años posteriores a la inscripción en el estudio o has que presenten síntomas muy leves al comienzo del estudio. La mayoría también tenía indicios de la enfermedad en sus cerebros. Los investigadores explicaron:
“Las personas que heredan la mutación tienen la garantía de desarrollar síntomas aproximadamente a la misma edad que sus padres. Aunque es algo devastador para las familias, estas mutaciones permiten a los investigadores identificar a las personas en las primeras etapas de la enfermedad antes de que su comportamiento y memoria comiencen a cambiar".
La noticia de que los medicamentos habían fallado llegó después de un promedio de cinco años de seguimiento y fue provocó un shock incluso en los investigadores. "Fue realmente abrumador", dijo el autor principal del estudio, el Dr. Randall Bateman, de la Universidad de Washington St. Louis, al New York Times. Sin embargo, ¿fue un resultado tan impactante, si se considera que ambos medicamentos ya habían fallado?
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Los medicamentos experimentales han fallado en el pasado
Los investigadores del estudio presentado todavía se preguntan si los medicamentos experimentales podrían funcionar con diferentes dosis o si lo usaran mucho antes. Sin embargo, estudios anteriores sugieren que los medicamentos son inútiles para tratar el Alzheimer.
En un estudio de solanezumab, publicado en The New England Journal of Medicine en 2018, los pacientes con demencia leve debido a la enfermedad de Alzheimer recibieron solanezumab o placebo por vía intravenosa cada 4 semanas durante 76 semanas. El medicamento no afectó el deterioro cognitivo, y los investigadores sugirieron que esto podría deberse a que el objetivo está completamente equivocado:
"… [S] olanezumab fue diseñado para aumentar la depuración de Aβ [beta-amiloide] soluble del cerebro, con base en la hipótesis Aβ de la enfermedad de Alzheimer: que la enfermedad resulta de la sobreproducción o menor depuración de Aβ (o ambos).
Aunque la hipótesis amiloide se basa en datos genéticos y biomarcadores considerables, si el amiloide no es la causa de la enfermedad, no se esperaría que solanezumab desacelere la progresión de la enfermedad".
Un estudio que comparó el gantenerumab a dosis diferentes con el placebo arrojó resultados igual de decepcionantes. Se realizó un análisis de futilidad cuando el 50 % de los pacientes habían completado dos años de tratamiento, y no encontró diferencias entre el medicamento o el placebo, lo que llevó a los investigadores a suspender el estudio antes de tiempo.
Un estudio posterior que aumentó de forma significativa la dosis del medicamento encontró que sí redujo las placas beta-amiloide en pacientes con Alzheimer, pero aún queda por ver cómo afecta el deterioro cognitivo.
El beta-amiloide es un síntoma de la enfermedad de Alzheimer, no la causa
La razón por la cual los medicamentos beta-amiloides continúan sin mejorar la enfermedad de Alzheimer es porque el beta-amiloide es un síntoma del Alzheimer, no la causa.
La enfermedad de Alzheimer tiene muchas causas, como el Dr. Dale Bredesen, profesor de farmacología molecular y médica de la Universidad de California, Escuela de Medicina de Los Ángeles, y el autor de "El fin del Alzheimer".
El protocolo ReCODE de Bredesen evalúa 150 factores, que incluyen bioquímica, genética e imágenes históricas, que se sabe que contribuyen a la enfermedad de Alzheimer. Esto identifica su subtipo de enfermedad o combinación de subtipos para que se pueda diseñar un protocolo de tratamiento efectivo.
Por ejemplo, Bredesen afirma que el Alzheimer tipo 1 es "inflamatorio" o "caliente", y la mayoría de los síntomas que presentan los pacientes son inflamatorios. El tipo 2 es atrófico o "frío", y los pacientes presentan una respuesta atrófica. En el tipo 3, o Alzheimer "vil" tóxico, los pacientes tienen exposiciones tóxicas.
También existe un tipo mixto, tipo 1.5, que se conoce como "dulce" y es un subtipo que involucra procesos de inflamación y atrofia, debido a la resistencia a la insulina y la inflamación inducida por glucosa. Se utiliza un algoritmo para determinar un porcentaje para cada subtipo en función de las variables evaluadas, y se crea un protocolo de tratamiento individualizado.
El protocolo ReCODE conduce a una mejora en 100 pacientes
La publicación más reciente de Bredesen es un reporte de caso que involucró a 100 personas que utilizaron el protocolo ReCODE. Anteriormente, había publicado tres reportes, cada uno conformado con solo 10 pacientes. Este cuarto reporte de caso incluye a 100 pacientes tratados en 15 clínicas diferentes en los Estados Unidos, todas las cuales documentaron pruebas pre y post cognitivas.
Se observó una mejoría en los síntomas de todas las personas, así como un avance en sus electroencefalogramas cuantitativos (EEG). También se observó una mejora objetiva en aquellas personas que se sometieron a imágenes de resonancia magnética (IRM) con volumetría.
Los resultados son impresionantes, por no decir otra cosa. Aquí hay un ejemplo del resultado de un solo paciente: una mujer de 73 años con deterioro cognitivo que no podía recordar conversaciones recientes, confundió los nombres de personas, mascotas y además olvidó los nombres de los libros que había leído. Su pareja describió su memoria como "desastrosa", pero mejoró:
“Fue tratada con el enfoque programático descrito anteriormente, y durante 12 meses, su evaluación cognitiva en línea mejoró del 9º percentil al 97º percentil. Su pareja notó que su memoria había pasado de "desastrosa" a "pésima" y al final a "normal". Ella sigue en el programa terapéutico y ha sostenido su mejora".
Comprender la cetosis y la autofagia para el Alzheimer
Una característica distintiva de las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, es que las proteínas se añaden y, por lo general, se encuentran mal plegadas. A menudo se puede recuperar la capacidad para replegar o proteolizar las proteínas mal plegadas, al inducir la cetosis, mejorar la sensibilidad a la insulina y apoyar a las mitocondrias.
Del mismo modo, los investigadores escribieron en el International Journal of Neuropsychopharmacology: “Los equipos de investigación han informado sobre cierto éxito en la mejora de la gravedad de los síntomas en las enfermedades neurodegenerativas, especialmente en pacientes con deterioro cognitivo leve o enfermedad de Alzheimer temprana [a través de cetosis inducida por la dieta o el consumo de cuerpos cetónicos] … "
El protocolo ReCODE de Bredesen utiliza la cetosis nutricional, en la cual su cuerpo produce cetonas endógenas (grasas solubles en agua), pero eso no es todo. Su cuerpo cuenta con un mecanismo por el cual las proteínas mal plegadas se vuelven a plegar. Las proteínas de choque térmico desempeñan un papel importante en este proceso, y si el plegamiento es demasiado grave, las proteínas de choque térmico ayudan a eliminarlas por completo.
Las proteínas de choque térmico son un corolario de la autofagia, el proceso por el cual su cuerpo limpia los orgánulos dañados, que se relaciona con el Alzheimer porque el proceso de replegamiento es uno de los muchos factores que deben funcionar para tener una función cerebral adecuada. Los investigadores explicaron en Medicinal Research Reviews:
"Existen más enfermedades neurodegenerativas, como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), el Alzheimer y otras demencias que se han investigado por su interconexión autofágica en las últimas dos décadas …
La autofagia también elimina los agregados formados por las proteínas tau relacionadas con el Alzheimer y demencia, secretasa β-y presenilina 1 para las células neuronales y proporciona citoprotección contra la proteotoxicidad causada por estos agregados de proteínas mutantes.
La vía de la autofagia participa en la secreción de proteína amiloide-beta (Aβ) y una mayor depuración de los agregados acumulados de esta proteína en la enfermedad de Alzheimer".
Ayuno intermitente para el Alzheimer
Por desgracia, la gran mayoría de las personas no tienen una autofagia que funcione adecuadamente, debido a su resistencia a la insulina. En caso de existir una resistencia a la insulina, es difícil aumentar el nivel de proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina 5 (AMPK), lo que evita la inhibición de la vía del objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR), ya que dicha inhibición es una de las principales causantes de la autofagia.
En última instancia, Bredesen recomienda un enfoque de ayuno intermitente, que ayuda a su cuerpo a pasar por la autofagia y la fase de reconstrucción:
"Se recomienda implementar un ayuno y alimentación adecuadas para activar la autofagia", explica Bredesen. "Se recomiendan de 12 a 14 horas [de ayuno] si usted cuenta con apolipoproteína E4 negativa (ApoE4 negativa), pero si tiene ApoE4 positiva, podrá extender el ayuno de 14 a 16 horas. No hay nada malo en implementar un ayuno más prolongado.
La razón por la que sugerimos un mayor periodo de tiempo para las personas con ApoE4-positiva [es porque] absorben la grasa de mejor manera Y tienden a tardar más tiempo en ingresar al proceso de autofagia …
Por lo general, se recomienda hacerlo aproximadamente una vez a la semana. Pero de nuevo, es una excelente idea realizar un ayuno más prolongado una vez al mes. Pero, depende mucho del índice de masa corporal (IMC). Lo que descubrimos fue que las personas que tienen un IMC más elevado responden de mejor manera a este ayuno desde el comienzo. Son capaces de generar cetonas.
Al perder los carbohidratos y las cetonas, se genera una [sensación] de cansancio. Tenemos mucho cuidado cuando las personas tienen un IMC menor a 20, en especial aquellas con 18 o menos. Es necesario hacerlo por ciclos [entrar y salir de la cetosis] una o dos veces a la semana …
Estos son aquellos en los que, a menudo, las cetonas exógenas pueden ser muy útiles desde el principio … por lo que se recomienda medir sus cetonas. Es muy fácil de hacer Buscamos establecer un [rango] de 1.5 a 4.0 milimolares de betahidroxibutirato. Ese es el objetivo principal".
Para medir sus cetonas, le recomiendo utilizar KetoCoachX. Hoy en día es uno de los dispositivos de medición más económicos en el mercado. Otro dispositivo excelente es el KetoMojo. Sin embargo, el KetoCoach es menos costoso, cuenta con tiras empaquetadas de forma individual y tiene aproximadamente la mitad del tamaño que el KetoMojo, lo que facilita su transporte.
Aunque los ensayos farmacológicos para el Alzheimer continúan fallando, el último libro de Bredesen, "The First Survivors of Alzheimer’s", contiene interesantes relatos de pacientes diagnosticados con Alzheimer que superaron las probabilidades y mejoraron. Puede obtener más información sobre Bredesen y su trabajo en su sitio web, drbredesen.com.